Jake Sully (Sam Worthington) vive una vita serena con Neytiri (Zoe Saldana) sulla riconquistata Pandora. Sono passati quindici anni e la coppia ha avuto tre figli di nome Neteyam, Lo’ak e Tuktirey. Inoltre, ha anche adottato la figlia avuta dalla dottoressa Grace Augustine, una Na’vi chiamata Kiri. In conclusione, la famiglia del pianeta alieno si prende cura di un giovane umano con il nome di Miles Socorro, soprannominato Spider, figlio dell’ormai defunto colonnello Miles Quaritch.
Un giorno, però, gli umani disturbano la quiete di Pandora, con l’intenzione di riprendersela una volta per tutte. Distruggono interi ettari di vegetazione ed erigono città su tutta la superficie della luna extra-terrestre. Tra loro c’è anche il clone alieno del colonnello, in possesso di tutti i suoi vecchi ricordi, salvati prima di morire, oltre a un videomessaggio del Quaritch umano nel quale indica in Sully come il nemico da abbattere.
Dopo un attacco umano in cui vengono messe in pericolo le vite dei figli di Jake, il protagonista e la sua famiglia decidono di partire e cercare aiuto in un nuovo ecosistema acquatico. Qui vive il clan della barriera corallina, chiamato Metkaina, sulla costa est del pianeta. A guidare la tribù ci sono il capo Tonowari e sua moglie Ronal, con i loro figli. I rapporti non sono fin da subito dei migliori, ma ben presto impareranno a conoscersi tra loro, e soprattutto gli Omaticaya si impegneranno a conoscere i modi e la cultura del gruppo marino.
Dopo l’effettiva minaccia umana, che si prepara ad un attacco, le due tribù si sosterranno a vicenda nella battaglia contro i colonizzatori, combattendo con tutte le loro forze, affiancati anche da creature marine dette tulkun, simili a grosse balene. Uno scontro in cui non mancano momenti salienti e attimi di assoluta tensione, in un film dai grandissimi effetti speciali, mozzafiato e coinvolgenti.
